La presenza ecclesiastica si esplicò nei cantieri architettonici, con la costruzione della basilica romanica e del campanile e la riorganizzazione della vita comune e della liturgia. Nel 1164 risultava inoltre costruito un palazzo vescovile, segno del riconoscimento pubblico dei poteri giurisdizionali. Contestualmente, si indirizzavano gli interessi patrimoniali sugli alpeggi dell’Ossola e della Val Vigezzo.
In questo periodo presero forma due diverse partizioni spaziali all’interno dell’Isola: il “castrum”, costruito di recente, era sede del castellano, che vi amministrava la giustizia; vi era infine il «locus insule», con il palazzo vescovile, la canonica e le case degli abitanti. L’Isola era divenuta il centro della vita civile e amministrativa della Riviera, dove vi risiedevano il preposito, i canonici, gli abitanti, il castellano con i suoi giudici e gli uomini d’arme. Il centro economico era posto sulla piazza del mercato della comunità di Orta, già costituita dalla fine del XIII secolo sulla terraferma. Il governo della Riviera e dell’Isola era affidato a un castellano di nomina vescovile, che amministrava la giustizia nei luoghi rivieraschi di Orta, Ameno, Armeno, Miasino, Pettenasco e Prorio.
Nel corso del Duecento si acuirono i contrasti tra Chiesa novarese e Comune di Novara. Nel 1219, a seguito dell’intervento del papa Onorio III, fu ottenuto un compromesso che consentiva al vescovado di rientrare nei possessi e nelle giurisdizioni a nord del luogo di Gozzano. Nel 1311 l’Imperatore Enrico VII confermò alcuni precetti concessi dai predecessori alla Chiesa novarese; l’atto venne inteso come una legittimazione all’esercizio di un potere di derivazione comitale. Intorno al 1250 scoppiò una lite tra il Capitolo di San Giulio e quello della Cattedrale di Novara a proposito delle decime, di un’albergaria e dei fitti su alcune terre, conclusasi 5 anni dopo con un compromesso tra i due ambiti religiosi.
Per quanto concerne la vita economica e sociale, l’Isola divenne il luogo in cui i canonici ammassavano i proventi dei censi e delle decime. La legiferazione sul territorio fu affidata nel 1343 dal vescovo di Novara Guglielmo di Cremona al castellano Migliorino Ghislandi il quale, aiutato dai consoli e dai credenzieri della Riviera, approvò l'anno successivo gli statuti. Nel 1345, durante il suo soggiorno nell’Isola, il vescovo emanò alcuni decreti, ordinando, tra le altre cose, che nel castello fossero conservate tutte le scritture pubbliche e gli atti giudiziari.
Nel 1356 fu nominato vescovo di Novara il milanese Oldrado de Mayneriis, che soggiornò nell’Isola tra il 1358 e il 1359. In questo periodo ordinò la coltivazione delle mandorle e degli ulivi, emanando inoltre nuovi statuti, ancora più restrittivi dei precedenti e finalizzati a coltivare la virtù nell’Isola.
Nonostante la severità degli statuti, nel corso del XV secolo si registra una crescita notevole della criminalità. Nella Riviera il potere vescovile esercitava peraltro una forte politica di protezionismo economico. L’umanista Enea Silvio Piccolomini, futuro papa Pio II, in un’ecloga del 1433 descrisse il territorio di Orta, definendone il paesaggio: nei monti circostanti vi era praticata la caccia gli orsi, mentre il Lago forniva un ricco pescato; Pella, sulla Riviera, era ricca di miele ed uve. Nel 1417 fu promulgato lo statuto "De consiliaris eligendis", con il quale si davano disposizioni per la formazione di una rappresentanza amministrativa degli abitanti dell’Isola e della Riviera. Il mercato di Orta divenne un importante luogo di scambio di cereali e generi alimentari provenienti anche da Novara, da Pavia e da altri luoghi del Ducato di Milano. La possibilità di garantire gli approvvigionamenti, pur nel difficile contesto politico, furono date da concessioni ducali del 1429, ripetute successivamente nel 1470 dal duca Galeazzo e da sua moglie Bona di Savoia, nel 1495 da Lodovico il Moro e nel 1507 dal duca Luigi XII.
Nei primi trent’anni del Cinquecento l’Isola fu però funestata dai disordini politici causati dagli altalenanti assetti politico-militari nella città di Novara. Nel 1523 giunse, inoltre, la peste, a cui seguì la guerra l’anno successivo, quando il governatore della rocca di Arona saccheggiò il territorio. La nomina del governatore della Riviera Bonifacio Visconte, imposta nel 1528 dall’Imperatore Carlo V al vescovo di Novara Giovanni Angelo Arcimboldi, provocò in breve tempo tumulti e rivolte. Nel 1529 giunse poi il capitano spagnolo Cesare Maggi, che assediò l’Isola, dove si erano rifugiati gli abitanti del territorio, saccheggiando i paesi della Riviera.
Tra Cinque e Seicento si acuirono, inoltre, i conflitti tra il Regio Fisco e la Chiesa novarese a proposito delle prerogative giurisdizionali. Nel 1647, su sollecitazione del re di Spagna Filippo IV, fu raggiunto un accordo con il vescovo di Novara Antonio Tornielli, nella quale il potere regio riconosceva la superiorità vescovile sulla Riviera d’Orta, con importanti concessioni sull’importazione dei cereali. In cambio la Riviera doveva versare una quota, una tantum, alle casse spagnole. Tale mediazione trovò, però, l’opposizione papale, chiamata in causa dagli stessi rivieraschi precedentemente, quando si erano opposti ad un accordo che avrebbe fatto rientrare tutto il territorio nella sovranità dello Stato milanese.
Con il passaggio, nel 1736, del Novarese agli Stati sabaudi, si acuirono i contrasti per l’annosa questione dell’importazione dei cereali. Nell’accordo del 1647 la Riviera aveva ottenuto notevoli vantaggi dalla tassazione sui commerci. Ma il governo di Torino, adesso, imponeva tariffe altissime. Ne conseguirono negli anni successivi tumulti e sommosse. Nel 1765 il vescovo piemontese Marco Aurelio Balbis Bertone impose alla Riviera l’uso di pesi e misure bollate e verificate. Ricevuta l’opposizione locale, richiese l’intervento delle truppe sabaude. L'intervento militare diveniva dimostrazione della superiore sovranità sabauda, sancita nel 1767 con il riconoscimento da parte del vescovo e con approvazione del papa Clemente XIII. I Savoia riconoscevano in cambio ai vescovi di Novara la signoria temporale e la piena giurisdizione su tutta la Riviera, mentre al contempo favorevoli concessioni fiscali aprivano la strada allo sviluppo commerciale e manifatturiero. Tali privilegi furono mantenuti anche sotto il governo napoleonico.
Nell’età della Restaurazione cessò la plurisecolare signoria vescovile: nel 1817 Vittorio Emanuele I annesse la Riviera d’Orta, Gozzano, Soriso e Vespolate al Regno di Sardegna, lasciando al vescovo di Novara le proprietà allodiali dell’Isola, tra cui il castello. Nel 1841 il cardinale Morozzo abbatté questo secolare simbolo del potere giurisdizionale vescovile, ormai pericolante.
Dopo la chiusura del seminario diocesano nel 1947, un nuovo capitolo di storia religiosa fu riaperto l’11 ottobre 1973, quando si stabilì presso la Basilica la comunità monastica benedettina femminile “Mater Ecclesiae”, trapiantata dall’Abbazia di Viboldone per invito del vescovo Aldo Del Monte, posta sotto la guida spirituale di Anna Maria Canopi.