Con l'avvento al trono di Pietro Leopoldo, il 21 settembre 1765, furono riorganizzati i Consigli di Stato, Finanze e Guerra e le rispettive Segreterie. Il 28 dicembre 1770 fu abolito il Consiglio di guerra, ma non la sua Segreteria e in questo nuovo assetto la Segreteria di Stato mantenne tutte le sue precedenti attribuzioni che vennero confermate nelle Istruzioni del 31 dicembre dello stesso anno. La Segreteria era strutturata in due dipartimenti: il Dipartimento per gli affari esteri, con a capo Tommaso Piccolomini, e il Dipartimento per gli affari interni con a capo Francesco Siminetti. Secondo le Istruzioni per il dipartimento della Segreteria di Stato per gli affari interni, la Segreteria di Stato era composta dal Direttore e da due Segretari, ognuno dei quali aveva competenza per gli affari del proprio Dipartimento, scriveva personalmente i rescritti per informazione e sovrintendeva alla spedizione degli affari. Il primo Segretario inoltre riferiva al Consiglio gli affari esteri, si occupava degli affari di Livorno e della revisione delle stampe; il secondo, degli affari delle Maremme. Il Direttore aveva la competenza esclusiva, senza obbligo di parteciparne informazione al Sovrano, in una serie di affari quali ad esempio deleghe di cause civili, proroghe di giurisdizione ai giudici, permute o surroghe di fidecommessi, grazie di pene pecuniarie, permessi ai vescovi e agli abati per le visite diocesane e conventuali, grazie di matricole, proroghe di doti. Di tali questioni i Segretari rendevano conto ai Direttori in una riunione settimanale e gli affari potevano essere spediti con il solo vidit del Direttore e la firma del Segretario. Delle risoluzioni prese veniva composto un protocollo presentato dal Direttore al Granduca per informazione alla fine di ogni mese. In seguito si assiste ad un processo di delega di responsabilità e di poteri decisionali a favore dei Consigli, dei Direttori e segretari dei Dipartimenti tanto che con il motuproprio del 27 dicembre 1773 vennero elencati altri affari che potevano essere risolti dal Direttore senza precedente informazione al Granduca: essi erano considerati di "media importanza", secondo una gerarchia definita nel motuproprio stesso che distingueva tra affari di "minima importanza", affidati ai capi dei tribunali e degli uffici minori, di "media importanza", affidati ai Direttori dei Dipartimenti di Stato, Finanze e Guerra, e "importanti", da discutere nel rispettivo Consiglio.
Tale tendenza a ridistribuire gli affari fu consolidata con il provvedimento del 1778, quando, soppresso il magistrato di sanità, furono attribuite alla Segreteria di Stato parte delle competenze dell'antica magistratura. In quest'occasione fu quindi eletto un ministro all'interno della Segreteria con il compito di tenere la corrispondenza con i Ministri di sanità dei paesi esteri e con la Deputazione di Livorno e Portoferraio. La carica di Deputato soprintendente fu affidata a Francesco Seratti e mentre quella di aiuto e di archivista fu ricoperta da Giovanni Mariti.
Con il motuproprio del 6 aprile 1789 si assiste "ad una accentuazione del carattere collegiale ed all'emergere di una, sia pure limitata, autonomia funzionale del Consiglio di Stato" (Vitali-Vivoli,1999, p. 14).
Secondo la riforma i due Consigli di Stato e di Finanze furono riuniti in un unico Consiglio considerato "unico responsabile verso il sovrano dell'andamento del governo"(Vitali-Vivoli,1999, p. 17); anche le rispettive Segreterie vennero unificate, mentre rimasero separati i due Dipartimenti con i loro ministri ed archivi. Alla Segreteria unificata fu preposto un primo Direttore mentre a capo dei Dipartimenti di Stato e di Finanze, due secondi Direttori. Il primo Direttore rendeva direttamente conto al Granduca degli affari esteri e degli affari del governo di Livorno e riceveva dal Granduca gli ordini per renderli esecutivi tramite la Segreteria di Stato. Con questa riforma, gli affari da sottoporre al granduca venivano esaminati e discussi collegialmente sulla base dei rapporti informativi delle Segreterie e il Consiglio doveva proporre un unico parere, solo nei casi di grave dissenso, al sovrano venivano portati voti separati. Negli assetti del vertice governativo si stabilì, in questo modo, una tendenziale distinzione tra i suoi diversi "organi": da un lato il Sovrano e dall'altro il Consiglio con le Segreterie da esso dipendenti.
Questo regolamento rimase in vigore durante la seconda Reggenza e venne riconfermato nell'aprile del 1791 dal granduca Ferdinando III.
Tra il 1807 e il 17 marzo 1808, data in cui furono istituite dal governo francese le Prefetture dei Dipartimenti, non si verificarono fratture politico-amministrative e quindi alcun cambiamento di rilievo nella conduzione delle pratiche di governo.