Questa gestione del potere nient'affatto accentratrice permise ai ministri ed ai segretari di disporre di competenze più ampie e di godere di una maggiore libertà di azione. Nel 1613 il granduca promosse una riforma della segreteria, aumentando il numero dei segretari "con dipartimento". L'attenzione per l'organizzazione dei suoi più stretti collaboratori non venne mai meno, anche se Cosimo II non emanò più disposizioni generali. Negli atti di nomina, tuttavia, ebbe sempre cura di elencare minuziosamente gli incarichi assegnati a ciascun segretario. Nel 1615, inoltre, si occupò della Consulta, il consiglio granducale in materia di grazia e giustizia, i cui compiti furono delineati con più rigore.
I consiglieri e i collaboratori di cui si circondò per la maggior parte erano già stati al servizio del precedente granduca: si trattava di quei provinciali abili e fedeli che alla famiglia Medici dovevano le loro fortune. Tra di essi si distinsero Belisario Vinta (primo segretario fino alla morte avvenuta nel 1613), Pietro Cavallo (primo segretario fino al 1615), Curzio Picchena (successore di Cavallo), Andrea Cioli da Cortona. Non mancarono comunque anche esponenti del patriziato fiorentino, come Camillo Guidi e Orazio della Rena.
Per quanto riguarda l'economia toscana di questi anni, si segnala il marcato declino dell'industria della lana, nonostante i tentativi del granduca per arginarlo. Un successo fu invece il popolamento e lo sviluppo di Livorno: progetto avviato dal padre, fu perseguito con impegno anche da Cosimo. Nel tentativo di contenere le numerose carestie che a più riprese si abbatterono sulla Toscana, il principe, nel 1620, quando la situazione fu aggravata da un'epidemia di tifo, istituì una Deputazione sopra le coltivazioni, che aveva il compito di incrementare le colture. Nel 1616 promosse inoltre una riforma del Monte di pietà.
Nella politica internazionale il granduca fu piuttosto cauto, cercando di non entrare in contrasto né con la Francia né con la Spagna e di superare senza rotture definitive le crisi che pure si verificarono con la corte di Parigi, soprattutto in occasione del conflitto che si aprì tra il re Luigi XIII e la madre Maria de' Medici e che fu ricomposto grazie alla mediazione di Enrico di Lorena nel 1618. Cosimo II, come il padre, osò anche alcuni attacchi contro l'Impero turco soprattutto in difesa dei mercanti toscani, ma, a parte alcune vittorie riportate dai cavalieri di S. Stefano, questi interventi non ebbero conseguenze significative e durature.
Morì a Firenze il 28 febbraio 1621 a causa della tubercolosi. Essendo il primogenito e successore designato Ferdinando ancora troppo piccolo per regnare, il governo fu assunto da Maria Maddalena d'Austria e Cristina di Lorena, rispettivamente moglie e madre del granduca defunto, in qualità di reggenti, affiancate da un Consiglio, sulla base delle disposizioni che Cosimo II stesso, consapevole delle proprie precarie condizioni di salute, aveva lasciato nel testamento scritto già nel 1615.