Tra il 1625 e il 1643 venne costruita una nuova sede dentro le mura della città. Il nuovo edificio, sorto su progetto dell'architetto Soliva, contemplava un cortile centrale, tuttora esistente, intorno al quale si aprivano i più importanti locali adibiti a ricovero dei malati ed ai servizi. Tra i numerosi interventi di ampliamento delle strutture architettoniche, documentati a partire dal Seicento, vi furono quelli dell'architetto Francesco Martinez per i reparti delle inferme e la realizzazione della nuova chiesa ad opera dell'ingegnere Stegano Ignazio Melchioni nella seconda metà del Settecento, con ulteriori progetti per il fronte principale dell'edificio durante la Restaurazione.
L'Ospedale, insieme all'Ospedale di San Giuliano e ad altre opere pie, passò dal 1769 sotto l'amministrazione della Congregazione di carità. Durante il governo napoleonico fu ulteriormente concentrato sotto la Commissione centrale delle pie istituzioni.
L'amministrazione degli esposti, incorporata tra le funzioni dell'Ospedale, con le regie patenti 15 ottobre 1822 venne posta sotto il controllo dell'amministrazione statale, pur rimanendo concretamente ancora incardinata nel governo dell'Ospedale.
Un nuovo regolamento del 1835 stabilì che nell'Ospedale dovessero esservi accolti pazienti psichiatrici e affetti da malattie veneree e contagiose.
Nel 1839-1841 vennero ampliati i reparti interni per ospitare un maggior numero di infermi, mentre un grandioso progetto di ampliamento e riorganizzazione degli spazi, destinati a infermi e ricoverati, venne previsto dall'architetto Antonelli nel 1849-1864. Un'ulteriore concentrazione sotto una sola amministrazione sanitaria avvenne nel 1929, quando furono annessi l'Ospedale di San Giuliano e l'Istituto De Pagave.
A seguito della Legge 23 dicembre 1978, n. 833, che istituiva il Servizio Sanitario Nazionale, con delibera regionale dell'11 dicembre 1980 l'Ospedale venne inserito nella Unione Sanitaria Locale 51.