La prima menzione che ci è pervenuta di un nucleo di documenti di contenuto e tipologia eterogenei negli archivi medicei risale alla seconda metà del Seicento.
Il canonico Fabrizio Cecini, archivista della Segreteria vecchia dal 1682 al 1717, si era impegnato nel riordino della documentazione che gli era stata affidata, ma il suo intervento, per quanto accurato, era poi stato irrimediabilmente compromesso dall'incendio sviluppatosi in Palazzo Vecchio nel 1690. In quella circostanza, infatti, le carte, pur non subendo danni materiali rilevanti, furono ammassate alla rinfusa nella premura di sottrarle alle fiamme. Cecini, nella relazione che consegnò al granduca Cosimo III in seguito a questo incidente, spiegò i criteri che aveva seguito fino ad allora nello svolgere il suo lavoro, rivelando di aver preso come riferimento proprio i carteggi e di aver trattato tutti gli altri documenti come carte di corredo. Proponeva inoltre di raccogliere in filze miscellanee il materiale che pure aveva trovato e che non era ricollegabile ad alcun nucleo epistolare. Quest'ultima operazione dovette effettivamente essere compiuta, tanto è vero che in un inventario redatto da più mani, ma che per la parte elaborata entro il 1716 si può attribuire a Cecini, si fa menzione di una "Miscellanea" conservata in un "Armadio XIV".
Da questo momento si delinea con sempre maggiore chiarezza la presenza di un nucleo di documenti eterogenei già consistente, ma destinato ad incrementarsi, che si andrà progressivamente isolando dalle serie dei carteggi. Nel corso del tempo vi si sedimentarono le carte che periodicamente erano depositate nella Segreteria vecchia e che, per vari motivi, non potevano essere aggregate alle serie principali già esistenti e quelle che, tolte dalla loro sede per necessità di consultazione sia a scopi amministrativi che eruditi, non erano poi ricollocate al loro posto.
Dopo la morte del granduca Gian Gastone e l'avvento della nuova dinastia (1737), Bonsi, Galluzzi e Fossi, che Pietro Leopoldo (1765-1790) aveva incaricato dei lavori di ricognizione sugli archivi ereditati dai Medici, elaborarono tra gli altri anche un "Indice delle Scritture intitolate Miscellanea esistenti nell'armadio IX della stanza VI", relativo all'insieme di quei documenti che non si collegavano a nessuno dei fondi ordinati, ossia ai carteggi, e che perciò erano stati trattati e conservati in modo separato.
Con l'occupazione francese l'archivio della Segreteria vecchia fu portato nel palazzo degli Uffizi, dove rimase anche dopo il ritorno del granduca (1814). Il trasferimento fu una nuova occasione per il passaggio di carte da un aggregato all'altro. In seguito al motuproprio del 23 aprile 1818, quello che ormai si chiamava Archivio Mediceo, e in cui era compresa la documentazione che avrebbe poi costituito la Miscellanea, fu posto sotto la direzione dell'Avvocato regio, che già soprintendeva l'Archivio delle Riformagioni e l'Archivio delle Regie Rendite. Dal 1819 il principe Leopoldo dispose che si estraessero dai fondi medicei gli atti utili alla storia delle arti e della letteratura: il progetto prevedeva che si facessero delle copie dei documenti e che si ricollocassero gli originali al loro posto. Non sempre però si seguì la procedura raccomandata, e anche questo contribuì ad incrementare la Miscellanea.
Anche Filippo Moisè, archivista del Mediceo dal 1845, tentò, come Cecini, di ridurre i fondi assegnati alle sue cure ad un unico archivio omogeneo. La sua attenzione si concentrò su una massa documentaria a suo avviso disordinata e incoerente, come denunciò in una relazione scritta fra il 1849 e il 1851, del cui stato riteneva responsabile principale Galluzzi, che a queste carte aveva attinto per la realizzazione della sua opera storica sul Granducato di Toscana. Dopo averne estratto le serie di minute e di registri che riunì con i carteggi, individuò cinque miscellanee diverse, in cui suddivise tutti i restanti documenti ("Miscellanea I", "Miscellanea II", "Miscellanea storica", "Miscellanea di notizie per servire alla storia di varie corti d'Europa", "Materie diverse"). L'intervento di Moisè e la sua interpretazione sulle modalità e sulle cause di sedimentazione del materiale (soprattutto il disordine, l'incuria e anche la mancanza di professionalità dei suoi predecessori) segnò profondamente la definitiva differenziazione e le successive vicende della Miscellanea.
In seguito all'istituzione dell'Archivio centrale di Stato (1852), il Soprintendente Francesco Bonaini incaricò nel 1857 Gaetano Milanesi di occuparsi del riordino e dell'inventariazione dell'Archivio Mediceo e delle carte ad esso attinenti. Ormai nessun intervento su questi fondi poteva prescindere da un esame della Miscellanea. Milanesi ne analizzò l'insieme di documenti e li suddivise in base alle materie delle serie del Mediceo, al fine di ricostituire un unico archivio. Questo progetto, però, non fu ultimato, perché si preferì dare la precedenza alla redazione di un inventario delle filze e dei registri appartenenti alle serie tradizionali e già concettualmente definite. In questo modo le filze della Miscellanea rimasero prive di una segnatura progressiva. Gli eventuali ricercatori per consultarne i pezzi dovevano perciò servirsi esclusivamente degli spogli realizzati a suo tempo da Galluzzi.
Solo nel 1875 Guglielmo Enrico Saltini riprese il progetto di un intervento sistematico sulla Miscellanea, da lui definita "appendice necessaria" del Mediceo (Soprintendenza generale agli archivi toscani, 131, ins. 10). Dopo uno studio sulla genesi del fondo, estrasse 3000 minute di lettere e le inserì nel Mediceo, poi si accinse a schedare le singole filze miscellanee, indicando per ognuna di esse la serie epistolare a cui andava annessa. Il progetto non poté comunque essere portato a compimento perché fu impossibile individuare per ogni filza il presunto carteggio di provenienza. Alcune filze, inoltre, per l'eterogeneità dei documenti al loro interno, avrebbero dovuto essere smembrate e ripartite tra più serie. Infine, c'era il problema, che, se si fossero inserite nuove unità nel corpo del Mediceo, si sarebbe dovuta attribuire una nuova numerazione di corda a tutto il fondo. Si decise allora di collocare fisicamente alcune filze estratte dalla Miscellanea alla fine degli scaffali su cui erano sistemati i presunti carteggi di origine, assegnando loro una segnatura che fu poi aggiunta in calce all'inventario di Milanesi e di creare un'Appendice al Mediceo con la parte del materiale ormai asportato dalla Miscellanea al quale non si era riusciti a dare una nuova e convincente collocazione.
Le difficoltà che avevano incontrato tutti i tentativi fino ad allora compiuti per integrare Mediceo e Miscellanea spinsero ad una riflessione sulla natura di quest'ultima da cui emerse la tendenza a rispettare l'identità e l'autonomia del fondo. Il nuovo atteggiamento fece sorgere la necessità di corredare la Miscellanea di uno strumento che ne rendesse possibile e agevole la consultazione. Fu per questo che, nei primi anni del Novecento, si iniziò un'opera di schedatura analitica dei singoli fascicoli e delle singole carte. Nonostante il lavoro non fosse stato portato a compimento, intorno al 1940, pur di fornire ai ricercatori uno strumento idoneo, con le schede fino ad allora approntate si realizzò un inventario in quattro volumi, necessariamente incompleto e non omogeneo a causa dei diversi criteri di descrizione adottati dai compilatori che si erano succeduti.
Nel 1950 Francesca Morandini elaborò un inventario sommario della Miscellanea, cui aggiunse 83 pezzi dotati di una numerazione autonoma e riuniti in una "Appendice", con tanto di tavole di raffronto tra le segnature attribuite negli anni '40 e le precedenti.
L'ultimo intervento che determinò dei mutamenti nella fisionomia del fondo fu compiuto nel 1951. Marcello Del Piazzo e Giovanni Antonelli, che curarono l'edizione dell'inventario sommario dell'Archivio Mediceo del Principato, estrassero dalla Miscellanea quelle filze e fascicoli che pensavano di poter ricongiungere alle serie dei carteggi. L'operazione determinò, tra l'altro, un ulteriore incremento dell'Appendice creata al tempo di Saltini. Ancora una volta la Miscellanea fu considerata come un deposito temporaneo di documenti in attesa di essere ricollocati nella loro sede naturale. La conseguenza più rilevante di questa operazione fu la nuova numerazione attribuita a ciò che restava della Miscellanea medicea dopo gli scorpori, anche in quella parte che già disponeva di un inventario analitico. Fino agli anni Settanta si continuò il lavoro di schedatura senza però arrivare ad uno strumento di ricerca completo e approfondito di tutto il fondo.
Nel 1986, per garantire una possibilità minima di orientamento per la ricerca, Silvia Baggio, Tiziana Di Zio e Piero Marchi elaborarono delle tavole di raffronto tra le segnature di Saltini, quelle dell'inventario sommario del 1950 e quelle attuali. Diedero inoltre una nuova numerazione continua a tutto il fondo, integrandovi l'"Appendice" isolata da Francesca Morandini e assegnarono un titolo descrittivo a ogni pezzo, in modo da poter dare indicazioni utili anche per le buste non inventariate.
Durante i lavori di preparazione al trasferimento dell'Archivio di Stato dagli Uffizi alla nuova sede in viale Giovine Italia avvenuto nel 1988, furono aggregati alla Miscellanea alcuni nuclei di documentazione, tra cui quelli relativi alla "Stamperia orientale".
Nel 2002 fu dato alle stampe il primo volume dell'inventario analitico del fondo a cura di Silvia Baggio e Piero Marchi. I criteri adottati prevedevano di lasciare il più possibile invariata la numerazione dei pezzi, eliminando le eventuali lacune e operando le necessarie integrazioni, e di adattare il livello di analiticità delle descrizioni alle caratteristiche specifiche di ogni pezzo, a seconda che i documenti in esso contenuti fossero o no omogenei tra loro da un punto di vista contenutistico. Con la pubblicazione del secondo volume nel 2009 e del terzo nel 2014, entrambi a cura di Beatrice Biagioli, Gabriella Cibei e Veronica Vestri, con il coordinamento scientifico e la revisione di Piero Marchi, si è giunti finalmente alla predisposizione di uno strumento di ricerca completo e approfondito di tutto il fondo.
Si segnala l'avvenuta ricollocazione nel fondo Mediceo del principato di pezzi e inserti della Miscellanea, per la cui individuazione si rimanda alla consultazione delle tavole di raffronto. Il pezzo 391 è l'attuale 1332 del fondo Tratte; il pezzo 451 è l'attuale 1512 del fondo Depositeria generale.