Un primo deciso intervento di ordinamento fu compiuto negli anni '80 del Seicento dal canonico Fabrizio Cecini, che in una relazione a Cosimo III spiegò di aver operato soprattutto sui carteggi diplomatici, già all'epoca un insieme documentario cospicuo, individuando serie di lettere, ordinate per provenienza e, all'interno, per successione cronologica. Il restante materiale era da lui considerato sostanzialmente di corredo alle raccolte epistolari. Il suo lavoro fu tuttavia vanificato dall'incendio scoppiato a palazzo Vecchio nel 1690 che, se non provocò danni diretti e significativi alle carte, ne causò un'ulteriore confusione, data la concitazione con cui si dovette intervenire per salvare il materiale dalle fiamme. Oltre a questo grave incidente, a complicare ancora la situazione, contribuì l'aumento continuo delle carte, che arrivavano senza ordine e spesso avendo già perso la loro integrità originaria.
Senza le cure di Cecini, morto nel 1717, durante gli ultimi venti anni del governo mediceo l'archivio della Segreteria Vecchia continuò a subire rimaneggiamenti, dispersioni e alterazioni nella disposizione delle carte ad opera di coloro che attingevano indisturbati ai documenti per scopi non solo amministrativi, ma anche storico-eruditi.
Con il cambio di dinastia al governo del granducato, questo complesso documentario passò ad una nuova fase della sua evoluzione: persa la funzione corrente, divenne nella sostanza un archivio chiuso, non più soggetto ad accrescimento, salvo l'aggiunta di alcuni fondi, ormai anch'essi completi nella loro consistenza, che si protrasse fino alla fine del secolo (Carte strozziane, Carte Cerviniane, la parte dei documenti del ducato di Urbino rimasta a Pesaro ecc.).
Nel 1769, Carlo Bonsi, Riguccio Galluzzi e Ferdinando Fossi furono incaricati dal granduca Pietro Leopoldo di ordinare le carte della Segreteria vecchia e di compilarne un inventario. Il lavoro si concluse nel 1777 e, seppure non comportò un'alterazione dell'ordinamento dovuto a Cecini, produsse 20 volumi di spogli di notizie più importanti tratte dalle varie filze di carteggi.
A partire dal 1780, il nuovo custode dell'archivio, Filippo Brunetti, progettò per lo stesso un intervento analogo a quello operato per le Riformagioni, con un ordinamento (rimasto solo sulla carta) che individuava 60 classi e relative sottoclassi. Di tale progetto rimase testimonianza in 3 volumi di indici di "notizie storiche, scientifiche e letterarie estratte dall'Archivio Mediceo".
Superate le vicende legate all'occupazione francese e alla relativa istituzione della Conservation générale des archives, al ritorno di Ferdinando III quello che ormai aveva preso il nome di Archivio Mediceo fu assegnato alla direzione dell'Avvocato Regio per poi confluire, nel 1852, nell'Archivio centrale di Stato.
Sotto la direzione del Soprintendente Bonaini le grandi concentrazioni archivistiche, e tra queste anche il Mediceo, furono riordinate sulla base delle istituzioni che avevano prodotto i documenti.
Da questi interventi emersero i fondi attuali, tra cui anche il Mediceo avanti il Principato e la Miscellanea medicea.
Filippo Moisè, il primo che ricoprì la carica di Vicesoprintendente e Archivista generale per gli archivi storici, si limitò alla redazione di un inventario delle filze dei carteggi dal duca Alessandro al granduca Cosimo II. Fu il suo successore, Gaetano Milanesi, che, su incarico del soprintendente Francesco Bonaini, dal 1857 si impegnò in un intervento più organico e complesso, ossia nel riordino di tutto il fondo e nella redazione di un inventario sommario. Nel compiere questa operazione, che richiese due anni e comportò la descrizione di 6414 pezzi, si attribuì per la prima volta una numerazione di corda generale a tutto il fondo, che è poi quella attualmente in uso. Negli anni successivi si registra ancora un tentativo, questa volta da parte di Guglielmo Enrico Saltini, di dare un nuovo ordinamento complessivo ai fondi medicei. In particolare si decise di collocare fisicamente alcune filze estratte dalla Miscellanea di seguito alle serie del Mediceo, cui si supponeva dovessero appartenere. Il risultato fu che, in seguito a questi scorpori, si dovette creare un'Appendice al Mediceo, dove sistemare la parte del materiale proveniente dalla Miscellanea al quale non si riuscì a dare una nuova e convincente collocazione all'interno dei carteggi. Nella prima metà del Novecento si avviò la schedatura analitica di alcune serie in vista probabilmente di un inventario sistematico che però non fu mai redatto.
È datata al 1951 l'ultima tappa della storia dell'archivio con la pubblicazione dell'"Inventario sommario" a stampa ispirata dall'allora direttore dell'Archivio di Stato di Firenze Antonio Panella, con cui sembra ormai esaurito ogni processo di osmosi tra i fondi medicei. Ancora una volta, durante la redazione di questo strumento, i curatori Marcello del Piazzo e Giovanni Antonelli tentarono di inserire parti della Miscellanea all'interno del Mediceo. Questa volta si estrassero dalla loro sede non solo filze ma anche fascicoli, ricollocandoli nelle serie ritenute originarie o, addirittura, nell'Appendice. A causa degli scorpori così effettuati, si rese oltre tutto necessaria un'alterazione parziale della numerazione di corda con l'aggiunta di lettere dell'alfabeto.
Questi furono gli ultimi rimaneggiamenti apportati ai fondi medicei, nella cui struttura oggi si tende a riconoscere un'identità precisa e storicamente consolidata e a concepire le serie, nelle loro connessioni, come "la risultante non della casualità dell'accumulo, ma dell'interazione tra la storicità del momento formativo e quella della trasmissione del fondo" (LAMIONI-BELLINAZZI, 1991, p. 55).
Si segnala, in ultimo, che il pezzo n. 2135 è stato trasferito nel fondo "Carte Nautiche".

È questo uno dei pochi fondi dinastici che la tradizione archivistica ci abbia consegnato quasi intatti. Si ha così l'opportunità di coglierne la struttura originaria e di osservare il nesso tra la sua formazione e l'assetto istituzionale e amministrativo.
Come tipologia l'Archivio Mediceo del Principato si può inserire tra gli "archivi di corte", ovvero i nuclei documentari tipici degli inizi dell'età moderna, formatisi nel momento in cui l'evoluzione dei reggimenti politici si stava avviando verso la costituzione di stati territoriali e principeschi.
La forma documentaria prevalente è quella della lettera (se ne contano circa 3.500.000), ossia lo strumento più consono a una prassi di governo in cui il sovrano, riservandosi un ruolo centrale, era tendenzialmente coinvolto in tutti gli affari e interagiva in maniera diretta e costante con i suoi vari collaboratori, sulla base di un rapporto personale, ma non necessariamente privato, tra l'autorità e le sue emanazioni. Non a caso le serie dei carteggi sono sempre state percepite da coloro che, a vario titolo (custodi, archivisti, soprintendenti ecc.), hanno avuto a che fare con questo archivio, come strutture organiche dotate di una loro precisa identità ed elementi portanti di tutto il complesso, anche quando da questo non si era ancora generata la Miscellanea come fondo autonomo. D'altra parte, pur rimanendo queste caratteristiche costanti, non si può ignorare l'evoluzione che, nel corso del tempo, coinvolse il granducato e i suoi archivi: se per il periodo di regno di Cosimo I (1537-1574) il carteggio del sovrano è nettamente preminente sugli altri, riflesso questo di un atteggiamento fortemente accentratore e di una struttura istituzionale in cui le articolazioni e le deleghe del potere erano ridotte al minimo, con i suoi successori si nota un progressivo accrescimento del volume della corrispondenza dei segretari dovuto al contemporaneo ampliamento dell'apparato politico-amministrativo e al passaggio, certo lento e graduale, di molte competenze e funzioni dal principe ai suoi collaboratori.