A partire dal 1412 si aprì un nuovo capitolo nella storia della Sicilia: con l'annessione diretta alla corona di Aragona l'isola perdette la sua autonomia e fu affidata ad un viceré. Nel 1512, con l'unificazione del Regno di Aragona con quello di Castiglia, ad opera di Ferdinando il Cattolico, la Sicilia si costituì il Regno di Spagna: la Sicilia passò sotto la diretta dominazione spagnola con Carlo V d'Asburgo, dal 1516 re di Spagna, dal 1519 di Germania e d'Austria, poi imperatore, unita, nel 1556, agli Asburgo di Spagna.
Nella lunga fase di dominio spagnolo, nel periodo 1700-1713, si inaugurò la presenza borbonica in Sicilia, con il passaggio a Filippo IV di Borbone, re di Spagna. La fine della guerra di successione spagnola, sancita dal trattato di Utrecht del 1713, portò l'isola fino al 1720 sotto il dominio sabaudo, con Vittorio Amedeo, duca di Savoia e Piemonte. Dopo la battaglia di Francavilla del 1718 e con il successivo trattato dell'Aia del 1720, la Sicilia tornò nei domini degli Asburgo, questa volta alle dipendenze dell'Austria, e amministrata dai viceré fino al 1734 quando, nell'ambito dei trattati conseguenti alla guerra di successione polacca, riprese la dominazione borbonica, con Carlo di Borbone, già duca di Parma e Piacenza dal 1731, re di Napoli dal 1734, re Sicilia con l'incoronazione del 1735 e re di Spagna dal 1759. In tal modo la Sicilia tornava ad essere uno stato indipendente, sebbene, di fatto, in unione personale col Regno di Napoli; il nuovo sovrano, residente a Napoli, lasciò a Palermo come viceré il duca di Montemar, comandante del corpo di spedizione spagnolo.
Con la conquista napoleonica del Regno di Napoli, il nuovo sovrano Ferdinando III, subentrato a Carlo nel 1759, che aveva invece mantenuto il controllo della Sicilia, nel 1798 fu costretto a rifugiarsi a Palermo. Tornò a Napoli solo dopo gli accordi con Napoleone nel 1802, rientrando a Palermo nel 1805 in conseguenza dell'invasione francese dei territori del Regno di Napoli. Di fronte alla costante minaccia napoleonica e in risposta alla rivolta scoppiata nell'isola dopo il 1810, vista la presenza inglese a protezione dell'isola, Ferdinando fu allontanato dal governo e sostituito dal reggente Francesco Gennaro, vicario generale del Regno, che nel 1812 concesse la Costituzione di Sicilia, redatta sul modello inglese. Tornato re in Sicilia nel 1814 e rientrato anche nel Regno di Napoli nel 1815, dopo la caduta di Gioacchino Murat, Ferdinando non convocò più il Parlamento siciliano, provocando, di fatto, l'abrogazione della Costituzione del 1812.
Soppresso nel dicembre 1816 il Regno di Sicilia, l'isola entrò a far parte del nuovo Regno delle Due Sicilie, come Domini al di là del Faro.