Inoltre si stabilì che i cittadini pisani ritenuti pericolosi fossero confinati a Firenze e questa misura riguardò circa 300 persone appartenenti soprattutto a famiglie della nobiltà e della borghesia. L'effetto fu un drastico impoverimento cittadino e un deciso spopolamento visto che altre famiglie non coinvolte in queste misure preferirono abbandonare la città e trasferirsi in altri stati. Per sfuggire alla morsa fiorentina, a partire dai primi anni del XV secolo si trasferirono a Palermo gli Alliata, i Vanni, i Gaetani, i Damiani, gli Agnelli, i Corvini, i Bonanni, gli Upezzinghi, i Galletti, i da Settimo, i Gambacorti, i Palmerini, i Vernagalli, i Mastiani, i Pandolfini, i del Tignoso, i Grassolini, i da Vecchiano, i Bernardi, e molte altre famiglie. A Firenze, si trasferirono i della Gherardesca, i Compagni, i Caetani. Mentre a Roma si trapiantarono i Lante, i Roncioni, gli Angeli, i Campiglia Ceuli. Altre famiglie si trasferirono a Lucca e Genova.
Seguirono anni di pesantissima tassazione che colpirono tutti gli strati sociali della città e una serie di misure che colpirono i commercianti e le corporazioni cittadine a vantaggio dei concorrenti. Nel corso degli anni successivi vennero decisi alcuni sgravi e prese lievi misure in favore della città ma i loro effetti furono annullati dalle conseguenze negative per Firenze delle guerre combattute negli anni venti del Quattrocento. A ciò si aggiunge il depauperamento anche del contado pisano sul cui territorio si combatté la guerra tra Firenze e Lucca.
Si calcola che attorno al 1430 la popolazione pisana si fosse dimezzata rispetto al momento della conquista. A questa già grave situazione si aggiunsero le conseguenze di un tentativo di congiura organizzato dalle principali famiglie pisane. La congiura fu impedita dall'Arcivescovo Giuliano de' Ricci che informò le autorità fiorentine, e si concluse con ulteriori misure di confino. Nel 1494 il duro regime a cui la città fu sottoposta e l'orgoglio dei cittadini pisani fecero sì che al calare in Italia del re francese Carlo VIII scoppiasse la rivolta.
La mattina dell'8 novembre 1494 il sovrano francese, che stava preparando la discesa verso Napoli, entrò in città. Dopo l'incontro con una delegazione pisana capeggiata da Simon Francesco Orlandi, la popolazione convinta di aver ottenuto una promessa di sostegno alla causa della propria libertà, scese in piazza e nei due giorni successivi riuscì a cacciare tutte le autorità fiorentine avviando così la cosiddetta Seconda repubblica pisana.